En rysk universitetsprofessor i slutet av sjuttioårsåldern lider av avancerat multipelt myelom. Efter att ha genomgått flera behandlingar och två återkommande autologa transplantationer fick han veta om den banbrytande anticancerbehandlingen CAR-T i Kina, så han kom till Kina för att få CAR-T-cellsbehandling och skrevs ut utan problem efter 13 dagars återinfusion. Och i den senaste uppföljningsjournalen har läkaren redan sett ett tillstånd av fullständig remission (CR) i sina undersökningsresultat.
CAR-T-terapi, eller chimär antigenreceptor-T-cellsterapi, är ett stort genombrott inom personlig cellulär immunterapi för cancer. Processen innebär att patientens T-celler samlas in, varefter genetiska modifieringar av T-celler in vitro görs för att förbättra T-cellernas förmåga att specifikt känna igen cancer. Dessa modifierade T-celler (dvs. CAR-T-celler) infunderas sedan tillbaka till patienten.
KQ-2003 är en BCMA/CD19 dubbelriktad CAR T-cellsterapiprodukt, som använder den senaste parallella CAR-strukturen för att förbättra cellaktivitet och persistens, och den dubbla CAR-strukturen lindrar antigenundvikandet vid behandling med ett enda mål.
En prospektiv prövarinitierad studie (NCT04714827) i Kina syftar till att utvärdera säkerheten, toleransen och den preliminära effekten av KQ-2003 CAR-T-celler hos patienter (pts) med recidiverande/refraktärt multipelt myelom (RRMM), särskilt hos de med extramedullär sjukdom (EMD).
Metod
Denna prospektiva, multicenter, öppna, dosökningsstudie inkluderar RRMM-patienter med ≥1 tidigare behandlingslinje inklusive proteasomhämmare (PI) och immunmodulerande läkemedel (IMiD) och/eller anti-CD38. Patienterna fick lymfodepletion med fludarabin (30 mg/m2/dag) och cyklofosfamid (300 mg/m2/dag) på dag -5 till -3, och sedan en enstaka intravenös infusion av KQ-2003 CAR-T-celler (dag 0) i tre dosnivåer (DL) baserat på en standard 3+3-design: DL1, DL2 eller DL3 (1,0, 2,0 eller 3,0×106 CAR+ celler/kg). Syftet var att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, preliminär effekt och PK/PD-egenskaper, samt att bestämma maximalt tolererad dos (MTD) och dosbegränsande toxicitet (DLT). Hematologiskt svar bedömdes enligt IMWG-kriterier och minimal residual disease (MRD) med new generation flow (NGF). EMD bedömdes enligt Proposal Refinement PET Response Criteria.
Resultat
Vid den kliniska gränsen den 25 juli 2024 fick 23 patienter (52,2 % män; medianålder 64 (intervall 52–77)) med RRMM KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 och 9 DL3). Medianuppföljningstiden var 13,7 månader (intervall 2,1–35,2). Patienterna hade fått i median 5 tidigare behandlingslinjer (intervall 2–11). 91,3 % (21/23) var trippelrefraktära och 26,1 % (6/23) penta-refraktära. 65,2 % (15/23) hade en cytogenetisk profil med hög risk/ultrahög risk.
60,9 % (14/23) av patienterna hade EMD vid studiens början, inklusive 7 extramedullär extraosseös (EM-E), 5 extramedullärt benrelaterad (EM-B), 2 patienter med båda.
I EMD-gruppen hade 5 patienter (5/14, 35,7 %) inga hematologiskt mätbara indikatorer, och responsen utvärderades med PET-CT.
Den hematologiska totala svarsfrekvensen (ORR) var 100,0 % (18/18), med en sCR/CR-frekvens på 88,9 % (16/18) och en VGPR-frekvens på 11,1 % (2/18). Mediantiden till första svar var 1,2 månader (N=18, intervall 0,6–3,1; 22,2 % ≤1,0 månader) och mediantiden till CR/sCR var 2,7 månader (N=16, intervall 0,6–9,1; 50,0 % ≤3,0 månader). Av 19 MRD-utvärderbara patienter var 100 % MRD-negativa (10–5), och frekvensen för MRD-negation vid 6 månader respektive 12 månader var 80,0 % (8/10) respektive 100,0 % (3/3).
PET ORR för EMD-patienter var 85,7 % (12/14), inklusive 64,3 % (9/14) komplett metabolisk respons (CMR), 21,4 % (3/14) partiell metabolisk respons (PMR) och 14,3 % (2/14) stabil metabolisk sjukdom (SMD). 64,3 % (9/14) och 50,0 % (7/14) av EMD-patienter hade > 50 % respektive > 75 % minskning av storleken på mjukdelsplasmacytom. Hos de 5 EMD-patienter utan hematologiskt mätbara indikatorer var PET ORR 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR och 1 SMD).
Mediandurationen för respons (DOR) uppnåddes inte (NR). Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) efter 6 månader var 86,5 % (73,4–100) respektive 86,2 % (72,8–100), PFS- och OS-frekvensen efter 12 månader var 75,3 % (58,4–97,0) respektive 86,2 % (72,8–100). Median PFS och OS var NR.
Totalt 4 dödsfall inträffade, inklusive 2 under studien och bedömda som behandlingsrelaterade (båda svår lunginflammation), och 2 dödsfall på grund av Parkinsons sjukdom.
CRS och ICANS observerades i 21/23 (91,3 %, grad 3/4 4,3 %) respektive 5/23 (21,7 %, grad 3/4 8,7 %). Mediantiden till CRS-debut var 5 dagar (intervall 1–9) med en medianduration på 4 dagar (intervall 1–15). Mediantiden till ICANS-debut var 10 dagar (intervall 8–23) med en medianduration på 3 dagar (intervall 1–9). Inga DLT observerades.
KQ-2003 CAR+ T-cellskopiantal (VCN) visade att median Tmax var 14,0, 11,5 respektive 9,0 dagar i DL1, DL2 respektive DL3. Median Cmax var 140,6, 168,2 respektive 83,9 kopior/µg DNA med lång persistensduration. Bland patienterna med 6 och 12 månaders uppföljning hade 66,7 % (10/15) och 62,5 % (5/8) detekterbara CAR+ T-celler i perifert blod.
Slutsatser
BCMA/CD19 dubbelriktad CAR-T KQ-2003 visade tidig, djup och varaktig respons i RRMM med acceptabel säkerhet. Ännu viktigare var att den utövade lovande effekt hos EMD-patienter, inklusive den kliniskt svårbehandlade EM-E, vilket förtjänar ytterligare undersökning.
För närvarande pågår många andra kliniska CAR-T-studier i Kina, och de söker patienter. För konsultation om nya läkemedel och teknologier kan du kontakta Beijing South Region Oncology Hospital International Department.
Telefonnummer: 4008803716
E-post:myimmnet@163.com
Referenser
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Publiceringstid: 26 november 2024