Den 5 mars 2025 meddelade Ascentage Pharma att deras läkemedel, olverembatinib, har beviljats en Breakthrough Therapy Designation (BTD) av Center for Drug Evaluation (CDE) vid Kinas National Medical Products Administration (NMPA), för kombination med lågintensiv kemoterapi för första linjens behandling av nydiagnostiserade patienter med Philadelphiakromosompositiv (Ph+) akut lymfatisk leukemi (ALL).
Detta är det tredje BTD som beviljades för olverembatinib i Kina, det första BTD som beviljades i mars 2021, för behandling av patienter med kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas (KML-CP) som är resistenta och/eller intoleranta mot första och andra generationens tyrosinkinashämmare (TKI); och det andra BTD som beviljades i juni 2023, för behandling av patienter med succinatdehydrogenas (SDH)-bristfällig gastrointestinal stromal tumör (GIST) som hade fått första linjens behandling.
Tillkännagavs vid det 66:e årsmötet för American Society of Hematology (ASH) Säkerhet och effekt av Olverembatinib (HQP1351) i kombination med Lisaftoclax (APG-2575) hos barn och ungdomar med recidiverande/refraktär Philadelphiakromosom-positiv akut lymfatisk leukemi (R/R Ph ALL): Första rapporten från en fas 1-studie.
Olverembatinib, en ny tredje generationens TKI, tolereras väl och utövar stark och varaktig antileukemisk aktivitet hos patienter med kraftigt förbehandlad CP-KML med eller utan T315I-mutation. Lisaftoklax, en ny BCL-2-hämmare, har visat kliniska antitumörfördelar hos patienter med multipla hematologiska maligniteter. För närvarande finns det inga effektiva behandlingsalternativ tillgängliga för pediatriska patienter med R/R Ph+ ALL. Denna studie utformades för att undersöka säkerheten, effekten och den farmakokinetiska (PK) profilen för olverembatinib ensamt eller i kombination med lisaftoklax hos barn och ungdomar med R/R Ph ALL.+
Detta var en öppen fas 1b-studie (NCT05495035) som inkluderade barn och ungdomar i åldern < 18 år med R/R Ph ALL som var resistenta eller intoleranta mot minst en tyrosinkinashämmare (TKI) (tidigare användning av TKI beaktades inte om patienterna hade T315I-mutation). Patienterna skulle ha adekvat Karnofsky/Lansky performance status-poäng och organfunktion. Patienter med symtomatiska störningar i centrala nervsystemet eller signifikant blödning, som inte var relaterade till PhALL, exkluderades. Olverembatinib administrerades oralt med 40 mg vuxenekvivalent dos (AED) varannan dag i 2 veckor (dag [D] 1-14), följt av samma dos olverembatinib i kombination med lisaftoklax med en tilldelad dos på 200/400/600 mg (AED) dagligen (QD) på D13-42 (en 3-dagars dosökning från D13-15 behövdes). Dexametason 6 mg/m++ 2/dag administrerades oralt varannan dag från dag 15 till 42. De primära effektmåtten inkluderade säkerhetsbedömningar, total responsfrekvens (ORR), mätbar negativitetsgrad för kvarvarande sjukdom (MRD) och farmakokinetiska egenskaper för olverembatinib ensamt/i kombination med lisaftoklax.
Från september 2022 till juni 2024 inkluderades totalt 10 patienter. Medianåldern (intervall) var 13,0 (11–15) år och 6 patienter var män. Mediankroppsvikten (intervall) var 49,85 (35,9–86,0) kg. Nio (90,0 %) patienter uttryckte p190-transkriptet och 1 patient (10,0 %) uttryckte p210-transkriptet. Tre patienter hade BCR-ABL1-mutationer [2, T315I; 1, F317L (c.951C>A)] vid studiens början. Efter att 1 patient avbröt studien på grund av anfall på D1 i Kur 1 (C1D1), inkluderades 9 lämpliga patienter i 3+3 dosökningsmodellen (n = 6, R/R; n = 3, intolerant): 3 patienter i varje arm (A, B och C) vid tilldelade lisaftoklaxdosnivåer på 200, 400 respektive 600 mg (AED). Dessa patienter fullföljde 42 dagars behandling och utvärderades för de primära effektmåtten. Sex av 10 patienter upplevde behandlingsrelaterade hematologiska biverkningar av grad ≥ 3, inklusive anemi (3/10), neutropeni (7/10) och trombocytopeni (3/10); 1 patient hade en grad 3-ökning av alaninaminotransferas som ledde till avbrott i behandlingen, och 1 patient fick ett anfall vid C1D1 (som avbröt studien). Bland 6 patienter som kunde utvärderas för morfologiska svar var ORR (fullständig remission [CR] + CR med ofullständig återhämtning av antal patienter), partiell respons respektive ingen respons 2 (33,3 %), 2 (33,3 %) respektive 2 (33,3 %) vid slutet av olverembatinib monoterapi (EOM) och 5 (83,3 %), 0 och 1 (16,7 %) vid slutet av olverembatinib och lisaftoklax kombinationskur (EOC). Fem av 7 utvärderbara patienter uppnådde MRD-negativitet, varav 1 var vid EOM och 4 vid EOC. Preliminära farmakokinetiska analyser visade liknande farmakokinetiska egenskaper och jämförbar exponering mellan pediatriska och vuxna populationer för olverembatinib och lisaftoklax. Det fanns ingen signifikant ackumulering efter flera doser, och inga läkemedelsinteraktioner observerades mellan olverembatinib och lisaftoklax.
Dessa preliminära data visade att olverembatinib i kombination med lisaftoklax verkar vara en säker och effektiv behandling hos patienter med R/R Ph ALL. Denna behandling resulterade i lovande CR-frekvenser utan intensiv kemoterapi eller immunterapi. Studien befinner sig för närvarande i dosexpansionsfasen.
För närvarande pågår fortfarande många kliniska prövningar av nya cancerbekämpande tekniker i Kina som söker patienter. För konsultation om nya läkemedel och tekniker kan du kontakta Beijing South Region Oncology Hospital International Department.
Telefonnummer: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Referenser
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Publiceringstid: 12 mars 2025